研究概要

膜蛋白質は、生体膜を介したシグナル伝達・物質輸送・生体エネルギー産生など、細胞機能において基幹的な役割を担っており、創薬ターゲットとして重要な研究対象です。G蛋白質共役受容体 (GPCR)、トランスポーター、チャネル、内在性膜酵素といった膜蛋白質の立体構造をシステマティックに解明することにより、分子細胞生物学の知見をより深化させられるだけでなく、「構造に基づいた医薬品設計戦略」により創薬リード化合物を効率よく探索することが可能になると期待されます。しかしながら高分解能でヒト・哺乳類の膜蛋白質結晶構造を解明することは依然として難しいのが現状です。私たちは膜蛋白質の大量生産、結晶化、 X線回折データ測定等の技術を開発・高度化するとともに、その最新技術を用いて種々の膜蛋白質の立体構造を解析しています。当研究室は英国シンクロトロン放射光施設DiamondおよびImperial College LondonにあるMembrane Protein Laboratory (MPL)、日本のX線自由電子レーザー施設 SACLAと連携して研究を進めています。国際的な活躍を目指す研究員・大学院生の参加を歓迎します。

ヒトG蛋白質共役受容体 (GPCR) のX線結晶構造解析。

H1Rと第二世代抗ヒスタミン薬のin silicoドッキングシミュレーション。

  • (a) H1Rとレボセチリジン複合体モデル。
  • (b) H1Rとフェキソフェナジン複合体モデル。
 

最近の主な研究業績

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Arakawa T, Kobayashi-Yurugi T, Alguel Y, Iwanari H, Hatae H, Iwata M, Abe Y, Hino T, Ikeda-Suno C, Kuma H, Kang D, Murata T, Hamakubo T, Cameron AD, Kobayashi T, Hamasaki N, Iwata S. (2015)
Crystal structure of the anion exchanger domain of human erythrocyte band 3.
Science 350(6261): 680-684.
DOI:10.1126/science.aaa4335. PubMed ID: 26542571
Press Release:赤血球で酸素の輸送に重要な膜たんぱく質の立体構造を解明 -遺伝性貧血などの疾患の解明に役立つ新たな知見-
Nomura, N., Verdon, G,. Kang, HJ., Shimamura, T., Nomura, Y., Sonoda, Y., Hussien, SA., Qureshi, AA., Coincon, M., Sato, Y., Abe, H., Nakada-Nakura, Y., Hino, T., Arakawa, T., Kusano-Arai, O., Iwanari, H., Murata, T., Kobayashi, T., Hamakubo, T., Kasahara, M., Iwata, S. and Drew, D. (2015)
Structure and mechanism of the mammalian fructose transporter GLUT5.
Nature 526; 397-401.
DOI:10.1038/nature14909. PubMed ID: 26416735
Related PDB Entries:4YB9,4YBQ
Press Release:糖分を細胞内に輸送する膜たんぱく質の立体構造と動きを解明~肥満やがんの抑制策に役立つ新たな知見~
Manolaridis, I., Kulkarni, K., Dodd, RD., Ogasawara, S., Zhang, Z., Bineva, G., O’Reilly, N., Hanrahan, SJ., Thompson, AJ., Cronin, N., S, Iwata., Barford, D.(2013)
Mechanism of farnesylated CAAX protein processing by the intramembrane protease Rce1.
Nature. 504(7479): 301-305.
DOI:10.1038/nature12754
Related PDB Entries: 4CAD
Press Release:がんを引き起こす膜たんぱく質の立体構造と働きを解明 ~がんを抑制する薬剤の設計へ~
Hino,T., Arakawa,T., Iwanari,H., Yurugi-kobayashi,T., Ikeda-Suno,C., Nakada-Nakura,Y., Kusano-Arai, O., Weyand,S., Shimamura,T., Nomura,N., Cameron,A.D., Kobayashi,T., Hamakubo,T., Iwata,S. Murata,T. (2012)
G-protein-coupled receptor inactivation by an allosteric inverse-agonist antibody.
Nature 482: 237-240.
DOI:10.1038/nature10750 PubMed ID:22286059
Related PDB Entries:3VGA, 3VG9
Press Release:抗体を用いて創薬標的膜たんぱく質の結晶構造を得ることに成功 -全く新しい阻害機構を持った薬剤の設計が可能に-
Haga K, Kruse AC, Asada H, Yurugi-Kobayashi T, Shiroishi M, Zhang C, Weis WI, Okada T, Kobilka BK, Haga T, Kobayashi T. (2012)
Structure of the human M2 muscarinic acetylcholine receptor bound to an antagonist.
Nature 482:547-551.
DOI:10.1038/nature10753 PubMed ID:22278061
Related PDB Entries:3UON
Press Release:認知症や心機能の抑制に関係する受容体の立体構造を世界で初めて解明-より効果的で副作用のない治療薬の探索・設計が可能に-
Shimamura T, Shiroishi M, Weyand S, Tsujimoto H, Winter G, Katritch V, Abagyan R, Cherezov V, Liu W, Han GW, Kobayashi T, Stevens RC, Iwata S. (2011)
Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin.
Nature 475: 65-72.
DOI:10.1038/nature10236 PubMed ID:21697825
Related PDB Entries:3RZE
Press Release:花粉症・アレルギーの発症因子の立体構造を世界で初めて解明-副作用を抑えた治療薬の探索・設計が可能に-
Hu NJ, Iwata S, Cameron AD, Drew D. (2011)
Crystal structure of a bacterial homologue of the bile acid sodium symporter ASBT.
Nature 478: 408-411.
DOI:10.1038/nature10450 PubMed ID:21976025
Related PDB Entries:3ZUY, 3ZUX
Press Release:コレステロールを調節するたんぱく質の立体構造を世界で初めて解明-副作用の少ない、高脂血症や動脈硬化症の治療薬の開発へ-
Hino, T., Matsumoto, Y., Nagano, S., Sugimoto, H., Fukumori, Y., Murata, T., Iwata, S., Shiro, Y. (2010)
Structural Basis of Biological N2O Generation by Bacterial Nitric Oxide Reductase.
Science 330: 1666-1670.
DOI:10.1126/science.1195591 PubMed ID:21109633
Related PDB Entries:3O0R
Press Release:温室効果ガス「亜酸化窒素」を発生させる酵素の立体構造を世界で初めて解明 -嫌気呼吸から酸素呼吸へと呼吸酵素が進化した手がかりを得る-
Shimamura, T., Weyand, S., Beckstein, O., Rutherford, N.G., Hadden, J.M., David Sharples, D., Sansom, M.S.P., Iwata, S., Henderson P.J.F. & Cameron, A.D. (2010)
Molecular Basis of Alternating Access Membrane Transport by the Sodium-Hydantoin Transporter, Mhp1.
Science 328: 470-473.
DOI:10.1126/science.1186303 PubMed ID:20413494
Related PDB Entries:2X79
Press Release:細胞膜たんぱく質が物質を細胞内へ運ぶ仕組みを分子レベルで解明 (神経疾患やがんの治療に役立つ可能性)